逆转录的发现者与巴尔的摩事件

发布日期:2022-04-16 12:06    点击次数:111

总体来说,DNA的生物合成包括三种情况:DNA复制、DNA修复和逆转录。前两种都是以DNA为模板,而后者以RNA为模板。所以逆转录酶的正式名称是RNA依赖的DNA聚合酶(RNA-dependent DNA polymerase),以前也称为RNA-directed DNA polymerase。

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HIV逆转录酶。引自PDB-101

逆转录的发现起始于肿瘤病毒研究,1970年发现逆转录酶,1975年获得诺贝尔生理学或医学奖。该奖项由雷纳托·杜尔贝科(Renato Dulbecco)、霍华德·特明(Howard Temin)和戴维·巴尔的摩(David Baltimore)分享。

杜尔贝科1914年生于意大利,1936年获得医学博士学位,二战后移居美国。他首先来到印第安纳大学,加入老同学卢里亚(S. E. Luria,因病毒复制机制研究获1969年诺贝尔生理学或医学奖)的噬菌体研究小组。在这里,他认识了卢里亚的研究生,日后大名鼎鼎的詹姆斯·沃森(好像沃森应该叫他师叔:))。

杜尔贝科在卢里亚实验室发现了噬菌体的光复活现象,因而被德尔布吕克(M. Delbrück,与卢里亚分享1969年诺奖)邀请加入他在加州理工学院的实验室。杜尔贝科在这里做了很多动物病毒方面的研究,建立了病毒定量的噬斑法(plaque method)。

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噬菌体小组三人获诺奖。引自诺贝尔基金会档案

五十年代末,杜尔贝科的研究生特明研究劳斯肉瘤病毒(Rous Sarcoma Virus,RSV),引起了杜尔贝科对肿瘤病毒领域的兴趣。他在多瘤病毒(polyoma virus)研究中发现了转化(transformation)现象,并发现病毒DNA可以整合到宿主DNA中一起复制,为阐明其致癌机理奠定了基础。

特明毕业后继续研究RSV,于1965年提出“前病毒假说”,认为RSV进入宿主细胞后,先将RNA转变成DNA(前病毒),然后整合到宿主细胞DNA而实现转化。1970年,特明和巴尔的摩(杜尔贝科的另一个学生)两个小组几乎同时鉴定出逆转录酶,改写了中心法则。五年后,师生三人分享诺奖,传为佳话。

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师生三人分享诺奖。引自诺贝尔基金会档案

值得一提的是,此后杜尔贝科致力于乳腺癌研究,深感基因组信息对研究的重要性,在1985和1986年的两次演讲中提出启动基因组计划的建议。1986年,他在美国《科学》周刊上发表了《肿瘤研究的转折点:人类基因组测序》一文,正式提出人类基因组计划(Human Genome Project,HGP)。这一计划对生物和医学研究的影响可以说是无与伦比的。

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HGP网站

巴尔的摩也是学术界的风云人物,他根据病毒的基因组结构与基因表达模式,将病毒分为7类,被广泛采用,称为巴尔的摩病毒分类法。他获诺奖时只有37岁,前途无量。可惜他后来被卷入一桩学术腐败案,在长达十年的反复调查中耗费了大量精力。

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巴尔的摩病毒分类法,引自百度图片

1986年,巴尔的摩与特蕾莎·今西卡里(Teresa Imanishi-Kari)等人合作,在《细胞》杂志上发表了一篇论文。不久,卡里被本实验室博士后玛格特·奥图尔(Margot O'Toole)举报有数据造假嫌疑,而巴尔的摩极力支持卡里。

最初洛克菲勒大学和NIH的调查认为卡里没有造假行为,但奥图尔得到一些调查学术不端的人士支持,国会议员丁格尔(john dingell)认为学术界的自我监督效果不佳。1988年国会介入,联邦经济情报局对卡里的原始实验记录进行墨迹鉴定。

1991年,一份认为卡里有伪造数据嫌疑的调查报告草稿被人泄露给媒体,巴尔的摩被指责纵容学术不端,在舆论压力下公开道歉、撤销论文并辞去洛克菲勒大学校长职务。1994年,NIH做出了当时最为严厉的处罚决定:在10年内,卡里不得接受联邦资金资助。

不过卡里坚持自己无罪,并未签署撤稿申请,并不断申诉。1995成立了一个申述调查小组处理此事。调查组认为此前对卡里不利的证据主要来自经济情报局的墨迹鉴定,但这些鉴定是有缺陷的,而且不够客观。1996年6月,专家小组宣布对卡里的所有19项指控均不成立。调查小组认为虽然卡里的实验数据中有许多错误,但这些错误是随机和无方向性的,并非蓄意编造。

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MIT关于巴尔的摩和卡里无罪的报道

最终撤销了对卡里的所有处罚,美国塔夫茨大学长期聘用卡里为副教授。巴尔的摩的污名也得以洗脱,出任加州理工大学校长。现在他还是西湖大学创校校董会成员。

事件的争论焦点之一是学术问题的调查是否应该接受行政干预。1989年,巴尔的摩在一篇表明自己立场的文章中写道:“如果这场调查所造成的悲伤结果并不能证明什么,那就表明那些无知的和怀有恶意的外行并不能有效地检查科学活动的进程”。从事件的结果来看,这种调查的确不能缺少学术上的专家。

其实在调查过程中,相关机制已经在不断进步。1989年NIH成立了科学诚信办公室,通过与被告的对话在学术基础上运作。该办公室于1992年改组为研究诚信办公室(ORI),以正当程序为根据,向被告提供了指控的细节,允许对证人进行盘问,任命中立的调查小组,并禁止泄露(BMJ. 1999)。

参考文献:

S Lock. The baltimore case: A trial of politics, science, and character. BMJ. 1999 Oct 2;319(7214):926.

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